硫氧还蛋白还原酶与胃癌相关关系研究

          胃癌是恶性肿瘤中常见的一种。近40年来，全球范围内胃癌的发病率和死亡率均呈下降趋势。世界卫生组织发布的《GLOBOCAN 2012》表明，全球范围内胃癌的发病率在所有恶性肿瘤中排在第五，死亡率排在第三。全部患病者中男性占约66.3%，东亚国家的发病率明显高于其他地区[1](fig-1)。胃癌的形成是诸多危险因素作用的结果，这些危险因素包括遗传、性别、年龄、幽门螺杆菌感染、胃息肉、慢性胃炎、亚硝酸盐摄入等。东亚国家的高发病率和该地区人们的生活方式有关，其中一个重要因素就是东方人的饮食习惯较西方人更容易造成幽门螺杆菌的传播。

          早期胃癌采取手术切除的方式五年存活率可达90%，但80%以上的早期胃癌患者并无临床症状，这也是为什么胃癌往往不能被及时发现。随着诊断的延后，由于肿瘤渗透和淋巴结浸润，胃癌预后急剧下降。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期胃癌采取相应的治疗手段后五年存活率只有58～78%、34%、8～20%和7%[2]。因此，胃癌的治疗效果关键取决于及时的诊断。如能早发现早治疗，胃癌的治疗效果还是乐观的。

Fig-1 2012年世界不同地区胃癌发病率和死亡率（每100,000人）

          氧化性损伤是诱发恶性肿瘤的关键因素之一。硫氧还原蛋白系统（Thioredoxin System , Trx System）是人体内氧化还原平衡调节体系中的重要组成部分，该系统由硫氧还原蛋白（Thioredoxin, Trx）、硫氧还蛋白还原酶（Thioredoxin Reductase, TR）以及NADPH这三者组成。三者协同，保证该系统持续发挥作用。Trx系统影响包括NF-κB、p53、Ref-1、PTEN、AP-1等在内的多种细胞因子的表达(fig-2)，这些细胞因子的与细胞的氧化还原调节、DNA转录、蛋白质和DNA的修复、凋亡有关[3]。在肿瘤早期，Trx系统通过清除体内多余的ROS对抗氧化损伤，抑制细胞恶性增生，降低癌变风险。在肿瘤细胞中，过表达的TRX、TR抑制细胞凋亡，加速肿瘤生长，已知的机制包括下调p53蛋白的活性、抑制凋亡调节激酶1（ASK-1）和激活VEGF加速血管生成等。研究表明，在包括非小细胞肺癌[4]、乳腺癌[5]、胰腺癌[6]、结直肠癌[7]在内的多种恶性肿瘤组织当中均可以观察到Trx和TR的过表达。相反，Trx和TR表达下降可以抑制细胞增殖。研究表明，硫氧还原蛋白系统的表达与胃癌也有类似的关系。

Fig-2 Trx系统对肿瘤的作用方式

          涂宏蕾等人[8]的一项研究对比了胃癌患者和正常人血浆Trx水平，以及胃癌组织和周围组织Trx mRNA表达水平。结果表明胃癌组血浆Trx表达水平明显高于健康对照组（P<0.05），胃癌组织Trx mRNA相对于正常组织表达升高（P<0.05）。此项研究表明胃癌组织中Trx系统的表达特点和其他肿瘤类似。Trx高表达的胃癌组织细胞具有更强的增殖和抗凋亡能力[9]，并对胃癌多药耐药性的形成也有影响[10]。转染Trx正义真核表达载体的胃癌SGC7901细胞对长春新碱、顺铂、阿霉素等抗肿瘤药物的敏感性显著降低。相反，转染Trx反义载体后，胃癌耐药细胞SGC7901/ VCR 对上述药物的敏感性显著升高[11]。Yamada等人[12]用顺铂将胃癌细胞St-4诱导成为顺铂耐药性细胞，发现其中Trx和TR的表达也明显高于正常的St-4细胞。此外，Trx的高表达还可能作为胃癌复发的生物标志物，对胃癌复发有一定的预测能力[13]。新型TR抑制剂乙烷硒啉（ethaselen）对人胃癌细胞BGC-823的增殖有抑制作用，也间接地表明Trx系统过度活跃对胃癌发展的促进作用[14]。

          越来越多的研究表明，Trx系统的过度活跃可以清除细胞内ROS，促进细胞增殖、分化，抑制细胞凋亡，与胃癌的发生发展以及耐药性的产密切相关。特别是在胃癌早期发现困难的情况下，推测Trx及TR的表达水平或可作为胃癌早期诊断和治疗的靶点。但目前来看，对Trx系统，特别是TR和胃癌的关系的研究还很少，尚缺乏更加有力的证据，二者在分子水平的联系也有待进一步揭示。这些不足也为未来胃癌的诊断、治疗提供一个了全新的研究角度，Trx系统及其抑制剂有望成为胃癌诊断、治疗的新希望。

参考文献：

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