结直肠癌防治研究最新进展

作者：陈功，万德森

单位：中山大学肿瘤防治中心、华南肿瘤学国家重点实验室、肿瘤医学协同创新中心结直肠科

          关于阿司匹林的防癌与抗癌效果，已经关注了很多年，既往研究主要集中在结直肠肿瘤领域，关注阿司匹林在CRC化学预防领域的两大作用：减少健康人群中CRC的发生率（一级预防）；减少罹患CRC者根治术后的肿瘤复发（二级预防）；比较肯定的证据是阿司匹林类非甾体抗炎药（NSAIDs）能减少大肠腺瘤性息肉的发生，从而减少结肠癌的发生；近些年还有越来越多证据表明在确诊CRC后如果服用阿司匹林，能减少肿瘤复发，提高生存，最有名的证据来自哈佛大学麻省总院（MGH）著名学者陈志辉（Andrew CHAN）领导的研究小组的发现，他们在2012年发现阿司匹林对结肠癌术后复发的预防可能与PIK3CA基因突变有关，该研究结果发表在当年的新英格兰医学杂志，引发了全球对此的研究热潮。

          最近，MGH的CHAN研究团队再次发文确定了阿司匹林在CRC一级预防中的价值。他们将美国两个最大型前瞻性队列研究，包括“护士健康研究”队列（NHS，1980—2010）和“卫生职业随访研究”（HPFS，1986—2012），一共纳入135965位参与者，其中88084位女性，47881位男性。这些观察病例入组时候均为未患癌的健康人群，本来是前瞻性观察阿司匹林在心血管疾病（CVD）的预防作用，现在分析这个群体的后续癌症发生率，一共随访32年，结果在全组人群中一共20414位女性和7571位男性发生癌症。定期服用阿司匹林（每周至少0.5～1.5ｇ阿司匹林标准片）与未定期服用者相比，总体癌症风险降低3％，其中CRC风险降低最显著，达19％。该研究还发现阿司匹林对其他胃肠道癌症也有预防作用，但并未降低其他一些常见癌症风险，比如乳腺癌、前列腺癌及肺癌。该研究提示长期规律服用阿司匹林能显著减少CRC的患癌风险，让患者得到与筛查互补的获益。

          鉴于阿司匹林对CRC的一级预防价值，美国疾病预防服务工作组（U.S.Preventive Services Task Force，UPSTF）2016年颁布了专门的相关指南。指南在回顾了目前全球有关使用阿司匹林在CVD一级预防中带来癌症预防效应的多个大型随机对照研究（RCTs），发现在平均服用阿司匹林3.6～10.1年后，研究组的总体癌症（所有癌症）死亡率（10个RGTs，总病例数103387，RR＝0.96，95％CI 0.87～1.06）和发生率（6个RCTs，总病例数72926，RR＝0.98，95％CI 0.93～1.04）与未规律用阿司匹林的对照组差异无统计学意义，但其中CRC的20年死亡率在阿司匹林组显著降低（４个RCTs，RR＝0.67，95％CI 0.52～0.86），而且发现在服用阿司匹林10～19年后开始出现CRC发病率的下降（3个RCTs，总病例数47464，RR=0.60，95％CI 0.47～0.76）。鉴于这些发现，UPSTF在指南中推荐50～59岁成年人，如果没有出血风险的因素、预期寿命在10年以上者，应该开始启动低剂量阿司匹林的治疗，并且应该服用至少10年，以期降低CVD和CRC的发病风险；当然，指南同时也强调对于阿司匹林带来的出血及其他风险与获益，是很难准确评估的，需要具体化处理。

          关于二级预防的价值，近来也有很多研究报道，具有代表性的是荷兰莱登大学（Leiden University）医学院在2015年欧洲癌症大会上公开报道的最新研究结果，癌症确诊后常规服用阿司匹林能显著改善来源于整个消化道癌症，尤其是CRC患者的生存情况。这项研究纳入1998—2011年间在荷兰国家卫生系统注册的消化道癌症患者共13715例，分析了仅在确诊后才开始服用阿司匹林和从未服用阿司匹林的两个群体共9538例患者，主要为CRC（占67.7％），还包括胃－食管癌（占10.2％）和肝胆系统癌、胰腺癌等；中位随访时间48.6个月，结果表明，癌症确诊后服用阿司匹林的患者对比未服用的患者来说，5年总生存率分别为75％和42％，生存提高了几乎１倍；在各瘤种分组分析发现，除了胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均从阿司匹林中获益，其中CRC的获益最大。

         基于这个研究的发现，目前荷兰已经于20015年1月启动了一个RCT，对比阿司匹林在Ⅱ/Ⅲ期结肠癌辅助治疗中的价值。而由新加坡国立癌症中心牵头的ASCOLT研究（Clinicaltrial．gov：NCT00565708）是该领域中最受关注的RCT之一，该研究针对接受了起码4个月5－Fu为基础的辅助化疗（放疗不限）的Ⅱ／Ⅲ期CRC，标准治疗结束以后，随机接受阿司匹林200mg/d或安慰剂治疗，一共3年。该研究拟入组超过1000例患者，目前已经入组超过2/3，中国有多家中心参与ASCOLT研究，包括笔者所在中心。期待这个研究能进一步回答阿司匹林在CRC防治中的价值问题。如果真能得到证实，那将会是里程碑式的进展，小小的阿司匹林，能否在癌症防治中发挥大大的作用？我们拭目以待。

          腹腔镜手术已经作为一个标准的手术方式被广泛接受用于结肠癌根治性切除手术，包括美国国家综合癌症网络（NCCN）指南等在内的全球主流指南也推荐腹腔镜结肠癌根治术。但在直肠癌方面的应用，却一直没有大的进展。鉴于盆腔解剖狭小、手术操作困难等客观因素，腹腔镜直肠癌的根治性一直备受质疑，由于没有大型RCT结果支撑，指南也建议“腹腔镜直肠癌根治术”在研究范畴内开展，这种情况直到2015年年初，COLORⅡ研究在新格兰医学杂志发表，该研究支持腹腔镜手术用于直肠癌根治切除。

          COLORⅡ是迄今为止该领域最大型的RCT，全球30家医院，欧美为主，一共入组1044例患者，2:1随机分组接受腹腔镜手术和开腹手术，其中699例接受腹腔镜手术，345例为开腹手术。主要研究终点是术后3年局部复发率，次要终点是无病生存时间和总体生存时间。最后结果表明两组患者3年局部复发率为5.0％（差异为０个百分点；95％CI－2.6～2.6）。腹腔镜组无病生存率为74.8％，开腹手术组为70.8％（差异为４个百分点；95％CI－1.9～9.9）。腹腔镜组和开腹组总生存率分别为86.7％和83.6％（差异为3.1个百分点；95％CI－1.6～7.8）。COLORⅡ研究显示在直肠癌根治术的疗效方面，腹腔镜与传统开腹手术一样，某些方面甚至还有优势。

          就在业界以为这个话题可以尘埃落定、盖棺定论的时候，时隔半年，2015年10月另外两个类似研究在JAMA杂志报道了完全相反的结果，北美的ACOSOGZ605研究和大洋洲的ALaCaRT研究均未能证实腹腔镜直肠癌手术与传统开腹手术在肿瘤学疗效方面的非劣效性。一时间争议再起，业界哗然。

          ACOSOGZ605和ALaCaRT两个研究的设计很类似：入组直肠癌患者（ALaCaRT研究：475例距肛缘15cm以下的T1～T3肿瘤；ACOSOGZ605研究：462例距肛缘12cm以下临床Ⅱ/Ⅲ期肿瘤），按1:1随机接受腹腔镜手术或开腹手术，主要研究终点是近期的手术标本病理评价指标———成功的手术切除率，包括3个要素：完全的全直肠系膜切除（TME）、环周切缘阴性（＞1mm）、远端切缘阴性（＞1mm）。研究设计为非劣效性，非劣效界值ACOSOGZ605研究为6％，ALaCaRT研究为8％。

          最后结果显示，ACOSOGZ605研究中腹腔镜组和开腹手术组的成功切除率分别为81.7％和86.9％，不支持非劣性（切除率之差为－5.2％，非劣性检验Ｐ＝0.41）；ALaCaRT研究中成功切除率分别为82.0％和89.0％，率差为－7.0％，非劣性检验Ｐ＝0.38，也不支持两种手术方式在研究终点的非劣效性。

          最后，两个研究的研究者总结道，要把腹腔镜手术列为常规手术方式的证据尚不足。当然，与COLORⅡ不同的是，这两个研究的生存数据、局部复发率等更加重要的肿瘤学疗效指标都还没得到，因此，最后结论尚难判断。毕竟，手术标本的病理评价指标最终能否完全转化为生存及局部复发信息，尚待观察。

          这些不一致的研究结果提醒我们，手术是一个受参与者（外科医生）技能个体水平影响较大的一种治疗手段，在传统开腹手术时代，已经有大量文献表明，不同的手术者本身就是手术疗效、质量的重要因素，腹腔镜作为一门新兴的技术，由于个人技能、手术悟性、手术量等因素的不同，由此带来的偏倚可能更大。尽管所有腹腔镜直肠癌的临床研究均声称在上述手术资质方面已经采取了充分的保障措施确保手术者的合格性，但从临床实践的客观性来看，这是无法做到很匹配的。

          总体来看，尽管存有争议，但实际情况是腹腔镜直肠癌手术在我国临床中应用越来越广泛，我们需要呼吁的是，与传统开腹手术一样，首先术者应该做到严格的外科技能培训，其次，应该做好病例挑选，掌握好适应证。

          CRC一直被当作一个疾病来看待，尤其晚期疾病的治疗，包括化疗和靶向治疗，一直当作一个整体看待，没有考虑原发瘤部位的影响。直到最近，越来越多的数据显示，部位也许是CRC中重要的预后乃至预测因素，尤其对晚期疾病。

          2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告的美国SEER数据库资料，结果显示肿瘤部位是Ⅲ/Ⅳ期CRC独立的预后因素。2000-2012年SEER数据库一共235370例CRC患者，按肿瘤部位分右半结肠（回盲部至脾曲）、左半结肠（脾曲至直乙交接处）和直肠3个部分。Ⅰ/Ⅱ期疾病中，部位与总生存之间没有明显差异。但在Ⅲ期CRC中，部位却表现出显著的预后价值：右半结肠相对于左半结肠，3年总生存率的HR1.39（95％CI 1.32～1.46），预示着Ⅲ期右半结肠癌患者相较于左半，死亡风险增高了39％（３年生存概率分别为62％、71％）；但直肠的预后与左半结肠相似，HR1.02（95％CI 0.96～1.08）（3年生存概率分别为62％、70％）；同样，在Ⅳ期mCRC中也发现类似现象，右半、左半和直肠3个部位的患者，3年生存率分别为16％、26％和27％；右半结肠癌预后显著差于左半结肠和直肠，HR1.40（95％CI 1.35～1.46），而直肠和左半结肠的预后相似，HR0.99（95％CI 0.94～1.04）；而且，该研究还发现，在2000—2012年的10余年间，随着治疗理念的改进、治疗手段增加，尽管Ⅲ期和Ⅳ期患者的总体生存率在提高，但左右半结肠癌之间的这种生存差异都是恒定存在的，是独立于现有治疗手段之外重要的预后因素。

          总之，来自SEER数据库的迄今为止最大宗病例样本的分析表明肿瘤原发部位与Ⅲ/Ⅳ期CRC患者的生存密切相关，那么，为何原发瘤部位会导致如此大的预后差异呢？

          事实上，左右半结肠在胚胎起源、解剖学血管供应、肿瘤的临床表现等诸多方面均是不同的，很早以前就有学者提出“结肠”并不是同一个器官，大意如此。而这些起源的不同，导致了更重要的分子生物学特征的差异，恐怕这才是左右半结肠癌差异的主要“元凶”。目前的研究结论显示，基因突变通路与结肠肿瘤发生的部位明显相关。左半结肠癌与抑癌基因（例如APC、P53、SMAD４）的失活和KRAS基因突变等相关；而右半结肠癌则与癌基因的激活、BRAF基因突变、CpG岛甲基化表型（CIMP＋）、MLH1基因的甲基化失活和MSI阳性表达等相关。结直肠癌分子特征共识分型（CMS）中，右半结肠癌主要是预后差的CMS1和CMS3型，占大约70％。那么，这种隐藏在解剖部位表象下的分子特征差异会否对治疗效果产生影响呢？或者说，肿瘤的部位是不是一个疗效预测的因素？近年来越来越多的回顾性分析显示，mCRC靶向治疗中，部位不但是个预后因素，也许是个疗效预测因素。表1为转移性CRC接受目前主要两类靶向治疗抗EGFR单抗（西妥昔单抗或帕尼单抗）或抗VEGF单抗（贝伐单抗）治疗的患者中，回顾性分析原发瘤部位与疗效的数据。

表1 ｍCRC部位与靶向治疗疗效数据汇总

注：AVF2107和N016966均为ITT人群；其他研究中，除CO 17为KRAS野生人群外，其余所有研究均为RAS野生型人群数据。Pmab：帕尼单抗；Cet：西妥昔单抗；Bev：贝伐单抗；FOLFOX：输注5－FU／亚叶酸钙／奥沙利铂；FOLFIRI：输注5－FU／亚叶酸钙／伊立替康； IFL ：推注5－FU／亚叶酸钙／伊立替康

          从这些数据可以看出，抗血管生成制剂贝伐单抗在mCRC的疗效也许与原发肿瘤部位没有关系，在Loupakis的研究中发现肿瘤部位和是否使用贝伐单抗这两个因素均为总生存时间的独立预后因素，分别做了这两个因素与总生存时间、无进展生存期和客观缓解率的交互检验，发现贝伐单抗的疗效与部位均不存在交互关系（均P＞0.29）；另外在几个抗EGFR和抗VEGF头对头比较研究中，还可以看到，正如表1所示，贝伐单抗在左、右半肿瘤中的获益均是稳定的。

          但抗EGFR靶向治疗的疗效和部位就存在很明显的关系，在左半结肠中，不管是帕尼单抗还是西妥昔单抗，与单纯化疗或化疗联合贝伐单抗的治疗对比，抗EGFR均能带来显著获益；反之，在右半结肠，与单纯化疗相比，抗EGFR靶向治疗的获益则明显减少或不能获益；贝伐单抗在右半结肠的获益显著高于抗EGFR靶向治疗。

          这些现象提示即使RAS野生型的右半结肠癌，也不能从抗EGFR治疗中获益或获益明显减少，这肯定与背后的分子事件有关，前面的阐述已经知道，右半结肠癌中富集的BRAF突变、过甲基化、HER2过表达等分子事件，都是代表着对EGFR单抗耐药的，但就排除这些目前已知的分子事件以后，还是不能完全解释肿瘤部位对疗效的影响。因此，我们可以假设，是否原发瘤部位背后还隐藏着一条或多条我们目前尚未发现的、独立于RAS／RAF通路的对EGFR靶向治疗耐药的分子通道呢？在没有完全明确以前，也许可以把原发瘤部位作为抗EGFR单抗的替代负性疗效预测标志物。

          总之，近几年内，该话题会持久成为晚期肠癌治疗中备受关注的热点，相信也必将对临床实践产生影响。

          随着抗程序性死亡受体（PD）－1／PD－L1免疫治疗在黑色素瘤和非小细胞肺癌等领域取得巨大成功，2013年12月《Science》杂志将癌症免疫治疗列为十大科学突破之首，从此免疫治疗成为癌症治疗的“超级明星”。然而，令人遗憾的是，如此重要的治疗，在CRC领域却是“春风不渡玉门关”，始终未能带来人们期盼的疗效，直到2015年6月的ASCO年会，ｍCRC的免疫治疗终于迎来了突破性进展。

          会议公布了一项抗PD－1免疫治疗的研究结果———NCT01876511。该研究旨在探索错配修复（MMR）基因状态指导下的抗PD－1免疫治疗在晚期癌症的价值。该Ⅱ期临床研究纳入已经接受目前所有标准治疗后失败的晚期病例，根据ＭＭＲ状态将患者分为3组———MMR突变（dMMR）的CRC、MMR正常（pMMR）的CRC以及dMMR的其他肿瘤，给予抗PD－1免疫治疗药物pembrolizumab治疗。主要研究终点是20周时的免疫相关的客观反应率（irORR）和免疫相关的无疾病进展生存期（irPFS）。结果显示dMMRCRC、pMMRCRC和dMMR其他肿瘤3组的20周irORR分别为40％、0.71％；20周irPFS分别为78％、11％、67％；dMMR组的中位无进展生存期和总生存时间均尚未达到，而pMMRCRC组的无进展生存期和总生存时间则分别为2.2个月（HR＝0.103，P＜0.001）和5.0个月（HR＝0.216，P＝0.02）。ASCO大会公布结果的当天，全球最顶尖的医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEnglJMed）在线发表了这项研究的全文，足见其里程碑式的价值。2016年ASCO年会该研究扩大了dMMRCRC组样本数（从11例扩大到28例），结果仍然维持，客观缓解率高达57％，中位无进展生存期和总生存时间均未达到。

          该研究第一次通过MMR基因状态筛选富集了对PD-1免疫治疗有效的mCRC，那么，为何MMR具有这个功能呢？dMMR状态与免疫系统的关联是早就广为人知的，病理学上观察到的dMMR结肠癌患者常伴有更多的淋巴细胞浸润和富含细胞因子的肿瘤微环境（即MSI－H样病理特征）就是例子。dMMR与免疫治疗的关联可能通过以下途径实现：

（1）dMMR引起的MSI诱发了更多的基因突变，从而产生新生抗原；该研究中dMMR肿瘤平均出现1782个突变，远远高于pMMR肿瘤的73个突变。（2）这些新生抗原由于结构异常而更容易被机体自身免疫系统识别，启动抗肿瘤免疫；（3）肿瘤微环境中的免疫抑制因子激活了T细胞的PD-1／PD-L1通路，使Ｔ细胞活性受到抑制；（4）阻断PD-1／PD-L1通路可以解除免疫抑制状态，使免疫系统得以全面对肿瘤细胞展开攻击，最终实现对肿瘤细胞的清除。

          该研究的重要性不但为正陷于治疗困境中的mCRC带来了突破性进展，还在于它开启了免疫治疗的另一个新思路———基于基因／标志物富集的“精准”免疫治疗。我们已经知道，不是所有癌症、某一癌症的所有患者均对免疫治疗有效，如何富集有效人群，是接下来业界所面临的问题，而基于MMR状态的成功探索开辟了另外一种新思路。

          尽管dMMRCRC免疫治疗取得了突破性进展，遗憾的是，dMMR肿瘤的比例是极少的，在mCRC中仅占5％～8％，对于占绝大多数比例的pMMR患者，如何提高疗效，仍然是个艰巨的任务。

5.1 “同时性/异时性肝转移”的新概念

          “同时性/异时性肝转移”的概念用来描述肝转移瘤出现与结直肠原发肿瘤诊断时间的差异，传统的标准而言，国际上将CRC确诊时同时发现的或在CRC原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移定义为“同时性转移”（synchronous metastases），而将结直肠癌根治术6个月后发生的肝转移定义为“异时性转移”（metachyonous metastases）。

          近年来国际上从事CRC肝转移最负盛名的以法国Adam、英国Poston教授为代表的欧洲专家在最新的共识指南里为“同时性/异时性肝转移”提出了新的概念：同时性转移仅指那些在肠道原发瘤诊断的同时或之前发现的转移瘤，而其他所有在原发瘤诊断之后才发现的转移瘤均称为异时性转移，不论时间长短。异时性转移瘤又根据距离原发瘤诊断时间间隔以12个月为界限分为“近期异时性转移”（early metachyonous metastases）和“远期异时性转移”（late metachyonous metastases）。

          国际专家组对此新概念的提出，除了考虑容易分类以外，我们觉得还充分考虑了转移瘤出现距离原发瘤诊断时间间隔的价值，后者一直以来被认为是一个很重要的预后因素，对CRC肝转移的预后判断、治疗选择（比如新辅助治疗、手术时机等）具有重要参考价值。以FONG评分为代表的国际上盛行的肝转移瘤危险因素评分系统中，就将转移瘤出现距离原发瘤诊断的时间间隔以12个月为界限，短于12个月的，属于高危因素，长于12个月的属于低危因素。相较于旧的概念体系，新概念的提出有助于定义患者的危险评分，近期异时性转移代表的是一组危险度相对较高的预后不良患者，而远期异时性转移则代表着一组预后相对较好的群体，有利于治疗策略的选择及专业交流。

5.2寡转移（oligometastasis）及局部治疗的概念

          寡转移并不是一个新概念，最早由芝加哥大学生物科学系前主任Samuel Hellman和医学中心放射和分子治疗科主任Ralph Weichselbaum在1995年提出，指肿瘤转移过程中的一种中间状态，它是介于局限性原发瘤及广泛性转移瘤之间、生物侵袭性较温和的阶段，转移较局限，数目通常≤5个。寡转移代表潜在可治愈的状态，治疗的关键是手术、放疗和射频消融等局部治疗，同时应用全身化疗兼顾预防进一步的远处转移，尤其是立体治疗技术的革新，寡转移的局部放疗在肺癌、乳腺癌、前列腺癌等领域已经得到广泛应用。

          以肝转移为代表的晚期CRC，转移瘤的手术切除价值早已经确立，被认为是达到治愈的最重要手段，近年来随着其他局部治疗手段（主要是各种消融技术为代表）在治疗肝转移方面的经验越来越成熟，作为手术的有益补充，在全身有效治疗的基础上，也显著改善了晚期肠癌的生存。因此，在2015—2016版欧洲肿瘤内科学会（ESMO）CRC诊疗指南中首次将“寡转移”概念引入，通常指那些转移部位≤2个、转移瘤数目总数≤5个的疾病状态，将晚期mCRC分为“寡转移性疾病”和“弥散性疾病”两大类。

          寡转移概念的提出，对相应疾病分类群体的治疗目标和临床治疗策略具有更强的指向性：寡转移性疾病的治疗目标是达到治愈意向的无瘤状态（noevid enceof disesse，NED），治疗核心原则是全身治疗有效的基础上更要强调局部治疗的重要性，而广泛性疾病则更要以全身治疗为主，主要目标是疾病控制。

          寡转移治疗的关键是手术及放疗、射频消融等非手术局部治疗，同时兼顾预防远处转移。这个治疗理念与策略对于mCRC尤其重要。在2016版ESMO指南中，寡转移概念的提出与包括手术在内的局部治疗手段捆绑在一起，这揭示了两方面的信息：(1)局部治疗是寡转移治疗策略中的重要组成部分，能为显著延长患者生存，甚至带来治愈机会；局部治疗方法中手术切除是最主要的，其在mCRC治疗中的价值已经在过去的20多年实践里得到验证，广为接受，但不仅限于此，近几年来，其他各种局部消融毁损技术（射频消融、微波消融、冷冻消融等）、立体定向放疗、放射性元素标记的局部内放疗等对于局限性mCRC的治疗价值越来越得到肯定。(2)按治疗方法可以对疾病进行分类。按照是否可手术切除，过去我们将mCRC分为“可／适合切除”和“不可／适合切除”mCRC，相信以后将会变为“可／适合局部治疗”mCRC和“不可／适合局部治疗”mCRC。

          寡转移概念的提出对临床实践有两个意义：一方面，提醒肿瘤内科医生这类患者要在有效的全身化疗基础上想尽一切办法让患者接受适当的局部治疗，最大限度达到NED，如果不是因为疾病进展而导致的无法达到NED，那要检讨我们的医疗策略和行为。另一方面，也是给其他局部治疗手段套上紧箍咒，避免有些医生误解，以为寡转移的患者直接就应该局部治疗，对于寡转移的患者，也需要强调全身治疗配合局部，那么对于那些非寡的技术上“可切除／可局部治疗”的mCRC，就更应该在积极有效的全身治疗基础上才来考虑局部治疗。

          更需要特别强调的就是，指南里肯定了其他非手术的局部治疗手段价值，千万不能误解为手术就不重要了。要坚定不移肯定的是，手术仍然是最重要的局部治疗手段，疗效是目前最好、最肯定的，但要记得，除了手术，还有其他局部治疗手段可以作为有益的补充，尤其在手术不可行或手术代价／创伤太大（比如一个深在肝右叶深部的1～2cm的转移灶，手术切除必然会造成过多正常肝组织损失）时候。局部治疗的时机和具体手段，应该在多学科团队（MDT）框架下来讨论决定。

          伴随着寡转移的概念，还出现了其他新的概念，如：寡复发（oligo－recurrence）、同时性寡转移（sync－oligometastasis）、寡进展（oligo－progression）等。

5.3局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC）“全程新辅助治疗”理念

          LARC目前在全球的标准治疗是术前新辅助放疗或同步放化疗（chemo radio therapy，CRT），然后行TME手术，然后术后辅助化疗，这是需要放疗、手术和化疗全部3种学科的综合治疗。衡量该模式疗效最主要的指标就是肿瘤“完全缓解率”，一般分为临床完全缓解（clinical complete regression，cCR）和病理完全缓解（pathological complete regression，pCR）。尤其是pCR，是最佳的近期疗效判断指标，间接预测局部复发、无瘤生存乃至最后的总生存；目前一般认为达到pCR的患者，疗效最好。

           那么，如何提高pCR率呢？手段包括增加术前治疗的强度，比如在CRT前或后增加全身化疗；另外一个方式就是延长CRT结束至手术的等候时间，这不论在短程放疗后还是CRT后均有证据支持，而把这两者结合起来即在延长等候手术间期内增加全身治疗强度，会不会带来更好的疗效呢？近期在国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》发表的一项北美研究为此提供了令人振奋的证据。该研究一共纳入292例LARC患者，随机分4组，对照组是标准CRT后等候6周然后行TME手术，另外３个治疗组在CRT结束后的等候期间分别增加2、4和6个周期的mFOLFOX６全身化疗，然后行TME手术。术后pCR的比例在4个组中分别是：18％、25％、30％和38％，差异有统计学意义（P＝0.0036）。其中，第4组与第1组（标准对照组）相比，发生pCR的OR＝3.49，95％CI 1.39～8.75，P＝0.011。

          在CRT结束后，将术后拟进行的辅助化疗提前到TME术前来进行，这就是近年业界首次提出来的“全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy）”概念。北美研究结果已经表明在CRT结束后增加FOLFOX全身化疗并延迟手术，可以显著提高pCR率达1倍。尽管该研究尚未有长期随访结果，我们无法得知这样的pCR提高能否最终转化为生存获益，如果从目前LARC治疗的热点领域来看待CRT后的pCR，还是很有启示作用的，那就是能否让更多的患者进入“观察等待”（wacthful wait）的治疗策略而免于手术之苦？因为术前CRT后手术并发症显著增加、严重影响患者的膀胱功能和性功能、部分肿瘤完全消退的患者接受手术后丧失肛门功能或功能严重影响。

          随着术前治疗方法及影像技术进步，一些学者认为术前放化疗后cCR的患者可以不必行手术治疗，尤其是对那些手术可能会导致肛门括约肌功能丧失者，而采取“观察等待”，但既往的治疗模式存在两个问题：（1）评估cCR的时间点较短，一般为CRT后６～８周（即常规模式中推荐的手术时间点）。（2）cCR率仍较低，因为术后的pCR率一般在15％～20％之间，显然，只有pCR的患者才应该接受“观察等待”，但pCR者首先必须得的是cCR。该研究带来的启示就是全程新辅助治疗，一来增加了治疗强度、二来延长了CRT到手术的时间，因此显著提高pCR，借此推断，该模式也显著提高了cCR的比例，所以，对那些有意向接受“观察等待”或者对手术尚有顾虑的患者，可以采用该研究提出的“全程新辅助治疗”模式，待治疗结束后再来评估，也许能更科学地界定那些适合“观察等待”的群体。

          “全程新辅助治疗”的另一个好处就是，术前的全身化疗依从性要远远优于术后辅助化疗，因此，保证了能最大限度地完成有效治疗，借鉴AIO-04和PETACC6的启示，这对长期生存也可能带来潜在的好处。

          相信上述这些新概念、新理念必将在CRC诊疗过程中带来深远的影响。