徐兵河：乳腺癌现状与展望

　　乳腺癌是全人群发病率第二的癌症，占2012年新发癌症总数的12%，仅次于肺癌，同时也是女性发病率第一的癌症，占女性年新增癌症患者的20%，每年新增乳腺癌病例168万。近年来乳腺癌的发病率呈持续上升趋势，而死亡率却呈逐年下降趋势。原因可归结于乳腺癌知识和早期筛查理念的普及，诊断技术的进步，局部治疗、全身治疗的发展以及随访体系的完善等方面。总体来说，乳腺癌的诊疗正在经历一个从肿瘤负荷到生物特征，从局部治疗到系统治疗的转变。

图1 乳腺癌的诊疗历程

　　乳腺癌的分子分型已被越来越多的临床医生作为指导乳腺癌治疗的参考指标，如何将传统临床病理指标和乳腺癌的分子分型更好的结合起来，对乳腺癌患者的个体化辅助治疗具有重要意义。2011 年3 月在St.Gallen 国际乳腺癌会议上，乳腺癌分子分型对于乳腺癌本质的认识及其临床价值得到了专家组的广泛认可。Cheang 等用ER、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、HER2、Ki-67 指数4 种免疫组织化学结果对乳腺癌进行近似分子分型，将其分为: Luminal A型、Luminal B 型、HER2 过表达型、基底细胞样型（Basal-like）和其他特殊类型。1986-1992英国哥伦比亚登记的不同乳腺癌亚组的累积第一远处转移发病率曲线研究数据显示，乳腺癌亚型与转移扩散和复发后生存期差异显著相关，临床我们应根据乳腺癌患者的分子亚型选择不同的治疗策略。

　　目前，约有三分之二的浸润性乳腺癌表现为 HR+（ER和 / 或 PR）。雌激素对这类肿瘤的生长起着关键作用。与此同时，约有 50-60% HR+ 的患者接受内分泌治疗。近40年来，HR+乳腺癌患者的内分泌治疗药物有了长足的发展，从1977年的他莫昔芬等选择性雌激素受体调节剂（SERM）到90年代的三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑、依西美坦，2002年开始使用氟维司群，2012年以后开始出现针对内分泌抵抗靶向治疗。汇总辅助内分泌治疗的临床研究可以发现，ER阳性患者在5年或更长时间的治疗下，能够带来长期的生存获益，15年DFS绝对获益达到13.2%，降低复发风险39%。包括总生存也能够带来绝对获益，降低死亡风险30%。

图2 HR阳性乳腺癌内分泌药物发展

　　对于激素受体阳性早期乳腺癌癌的治疗选择，最受关注的问题包括：第一，早期辅助治疗的选择与是否需要将疗程延长到10年？ATLAS、aTTom 研究数据已给予了临床实践肯定的回答。实验均证实10年他莫昔芬（TAM）治疗能够降低乳腺癌复发率和病死率。第二，绝经前HR阳性早期乳腺癌病人是否要行卵巢功能抑制（OFS），以及是否加用芳香化酶抑制剂？在2015年St. Gallen共识专家投票中，多数专家支持＜35岁病人、累及≥4枚淋巴结的病人选择加用OFS，对于化疗后仍处于绝经前以及病理分级为Ⅲ级的病人，60-80%专家支持选择OFS。对于选择OFS后，联合AI还是TAM，考虑到临床获益与副反应等问题，专家更倾向于在4枚及以上淋巴结转移和其他因素的高危病人中采用OFS+AI。第三，绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗是否选择AI？目前,通过 ATAC、BIG1-98 和 IES 031 等几项大规模多中心临床试验已形成的共识是:对于绝经后 ER 阳性乳腺癌患者,芳香化酶抑制剂较他莫昔芬更为安全有效。

　　对于HR阳性晚期乳腺癌患者，FIRST等几项临床研究结果提示，联合、优化用药方案和新的药物能够延长晚期患者的生存。目前这类人群普遍的内分泌治疗策略是：一线单用非甾体类AIs，或联合方案阿那曲唑+氟维司群，来曲唑+Palbociclib；二线单用依西美坦或大剂量的氟维司群，或联合方案依西美坦+依维莫司，氟维司群+ Palbociclib；三线可以选择单用他莫昔芬或他莫昔芬联合依维莫司；四线可选择的药物有托瑞米芬，雌二醇、甲羟孕酮、睾酮等。

　　自1990年代引入曲妥珠单抗后，HER-2阳性乳腺癌患者的治疗发生了引人注目的变化,极大地改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存。北美的NSABP?B-31和NCCTG?N-9831研究比较了可手术乳腺癌患者术后4个周期AC(多柔比星+环磷酰胺)后再用4个周期紫杉醇,加或不加曲妥珠单抗治疗52周的疗效。结果显示, 曲妥珠单抗治疗组与不用曲妥珠单抗组比较,3年DFS提高12%,复发风险降低52%,死亡风险降低33%。BCIRG-006研究结果则证明, 曲妥珠单抗在早期乳腺癌辅助治疗中联合非蒽环类方案的疗效与含蒽环类方案的疗效相似。HERA研究中所有HER2阳性患者术后完成至少4个周期化疗后,被随机分为曲妥珠单抗1年治疗组、2年治疗组和观察组。2007年Lancet发表的HERA研究中位随访2年的结果显示:曲妥珠单抗1年治疗组患者DFS较观察组提高6.3%（HR 0.76，P<0.0001）,OS提高2.7%( HR 0.74，P<0.0005),1年曲妥珠单抗治疗降低患者死亡风险34%。?

　　曲妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌辅助治疗仍在进行持续的探索，如强化方案延长曲妥珠单抗治疗至2年或联用其他的靶向治疗药物贝伐珠单抗、帕妥珠单抗或拉帕替尼，遗憾的是，除了曲妥珠单抗序贯来那替尼取得阳性结果外，其他的尝试或以失败告终，或正在等待进一步的结果。缩短曲妥珠单抗治疗时间的方案也在进行探索，然而结果均不尽如人意。

　　三阴性乳腺癌（TNBC）是一种乳腺癌的特殊亚型，指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（Her-2）均为阴性的乳腺癌。在临床上，三阴性乳腺癌预后较差，转移复发高峰出现在疾病早期（一般在诊断后1-3年），特别是在术后2-3年，易发生脑、肺和骨转移，年轻女性患者更容易出现内脏转移。三阴性乳腺癌组织学分级较高，绝大多数是浸润性导管癌，其治疗也面临着巨大的挑战。

　　目前，相关的指南关于三阴性乳腺癌的治疗并无特异性方案。如2015年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南指出，三阴性乳腺癌无特异性化疗方案；圣加仑（St.gallen）共识指出，对三阴性乳腺癌给予标准治疗，包含蒽环及紫杉的方案，对BRCA突变患者可考虑铂类为基础的化疗方案。

　　TBNC有雄激素受体（AR）的表达和通路活化，因此有关AR信号与TBNC的药物探索也在进行中。一项非甾体类抗雄激素药物比卡鲁胺用于26例转移性乳腺癌的研究（TBCRC011）初步显示，在第24周时，患者临床获益率为19%，中位PFS为12周。AR抑制剂治疗mTNBC是未来的重要研究方向。

　　PARP 抑制剂联合化疗治疗mTNBC也有相关的探索。一项口服PARP抑制剂（在DNA突变修复中扮演关键角色）奥拉帕尼在BRCA缺陷晚期乳腺癌中Ⅱ期临床研究显示，奥拉帕尼能够提高既往使用标准化疗药物治疗患者的缓解率37% (7/19)。在一项评估Veliparib是否联合环磷酰胺疗效的II期临床研究中，联合组与环磷酰胺单药组中位PFS相似。

　　另外，PD-1免疫疗法也在进行探索中。PD-1主要表达在激活的T细胞，与配体PD-L1和PD-L2结合损伤T细胞功能，其中PD-L1在肿瘤细胞和巨噬细胞中表达，PD-L1通路提供了一个协同抑制信号以帮助肿瘤逃避免疫识别。有关PD-1免疫疗法的试验为KEYNOTE-012研究，研究纳入病例数为27例，探索了pembrolizumab单药（每2周注射一次，剂量10mg/kg）治疗PD-L1表达呈阳性的晚期三阴乳腺癌的效果，其中58%的患者筛查确定肿瘤为PD-L1表达阳性。结果显示，患者ORR为18.5%（n=5），完全缓解率（CRR）为3.7%（n=1），部分缓解率（PRR）为14.8%（n=4），疾病稳定率25.9%（n=7），疾病进展率为44.4%（n=12），出现缓解的中位时间为18周，有33%的患者肿瘤缩小。在6个月时，无进展生存率为23.3%，中位缓解期尚未达到。此外，PD-1抑制剂Pembrolizumab、Nivolumab，PD-L1抑制剂Atezolizumab、Durvalumab，CTLA-4抑制剂Ipilimumab、Tremelimumab等免疫治疗药物均在开展II或III临床研究，期待有更多的研究数据发布以指导TBNC的治疗。

　　随着分子生物学研究的深入，越来越多的新靶向药物开始进入我们的视线，并已经在乳腺癌的临床治疗中发挥一定的作用。

图3 乳腺癌未来的治疗药物

　　PI3K/Akt/mTOR是乳腺癌细胞内的信号转导通路，能够调节原发性或继发性HER2药物抵抗的出现。 一项I期试验研究了依维莫司+紫杉醇（每周）和曲妥单抗方案在33例既往经多程治疗失败的转移性乳腺癌患者的疗效。据报道，疗效非常令人鼓舞，6个月时疾病的总控制率为74%。目前有两个正在进行中的III期试验：BOLERO-1评估了依维莫司、曲妥单抗和紫杉醇一线联合治疗的疗效；BOLERO-3评估了在依维莫司+曲妥单抗方案中增加长春瑞滨后对于以前治疗过的患者的疗效。569位患者完成了BOLERO-3试验，试验组患者无进展生存期的中位数为7.0个月，对照组为5.78个月。

　　以前的研究显示，CDK4?和CDK6途径与乳腺癌的发展有密切关系。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)在调节细胞周期进程中发挥着关键作用。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，而CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，在许多癌症中，CDK4/6过度活跃导致细胞增殖失控。近年来，靶向抑制CDK4/6通路已成为抗癌新药研发的一大热点。Palbociclib是一个CDK4/6抑制剂，该药联合来曲唑一线治疗ER阳性、Her2阴性的绝经后晚期乳癌患者的结果表明，联用Palbociclib+来曲唑的患者相比于来曲唑单药，能够显著延长患者的PFS（HR 0.488， 95%CI 0.319,0.748）。

　　PARP 抑制剂联合化疗治疗mTNBC也有相关的探索。一项口服PARP抑制剂（在DNA突变修复中扮演关键角色）奥拉帕尼治疗BRCA缺陷的晚期乳腺癌的Ⅱ期临床研究结果显示，缓解率为37% (7/19),且大剂量组（400 mg BID）的总缓解率（41% vs 22%）和PFS（5.7月vs 3.8月）均优于低剂量组（100 mg BID）。

图4 大数据和精准医疗的发展

　　随着时代的进步和技术的不断革新，对乳腺癌本质会有更深入的了解。未来，我们有理由相信乳腺癌的治疗将面临更为光明的前景。未来的研究方向包括：第一，寻找乳腺癌发生发展关键基因，并在此基础上，开发越来越多针对特定靶点的分子靶向药物进入临床研究；第二，革新检测及诊断技术，明确肿瘤生物学特征，进行更为精准的分期和诊断；第三，开展基于基因水平新的研究设计，优化乳腺癌的个体化治疗；第四，发现越来越多新型的潜在预后和预测标 志物以判断患者预后和指导临床治疗；第五，大数据和精准医疗的发展将不断改变、更新我们的临床实践。

(来源：《肿瘤瞭望》）