擒贼先擒王，“组合拳”解决肿瘤药物耐受问题

雷长海教授（右）和胡适博士（左）

3月8日，来自于中国第二军医大学基础医学部生物物理学教研室的研究团队在Science子刊《Science Translational Medicine》在线发表了一篇题为“Antagonism of EGFR and Notch limits resistance to EGFR inhibitors and radiation by decreasing tumor-initiating cell frequency”的学术文章，揭示了一种新型肿瘤靶向治疗新策略：通过降低肿瘤干细胞的数量，解决肿瘤对EGFR靶向药物及放射治疗的耐受问题。

更重要的是，研究团队依据新策略自主制备了一种新型抗体药物CT16，成功实现对肿瘤实体细胞和干细胞的联合抑制，有效阻止肿瘤生长。CT16“新”在哪里？有着怎样的研究意义？且听作者雷长海教授和胡适博士分享他们新型抗体药物的研发历程。

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是多个肿瘤的常见治疗靶点。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，类似于“分子开关”，负责调控细胞内部与生长、增殖相关的信号通路。一旦开关失灵，下游通路会跟着失控，易引发细胞癌变。

EGFR与肿瘤细胞增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡抑制有关，是癌症治疗的明星分子。科学家们已经成功研发出针对EGFR突变的靶向药物，例如吉非替尼、厄洛替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂。EGFR靶向药物多与放射治疗联合使用。遗憾的是，这一疗法仅在初期见效，长期使用易产生抗药性。

那么如何克服抗药难题呢？要解决药物耐受问题，前提是要弄清楚耐受背后的分子机制。我们将目光“锁定”在癌症干细胞（cancer stem cell，CSC）上。

癌症干细胞也可译作肿瘤干细胞、癌干细胞，是一群被认为促进肿瘤进化的肿瘤细胞，因为具有不稳定的基因组，所以很容易发生转移，且很难被摧毁。癌症干细胞理论表明，癌症干细胞具有抵抗放化疗和分子靶向治疗的能力，促进癌症复发和转移。目前，临床上常规的化疗和放疗只能对抗非CSC细胞，对CSC本身难有影响。所以，癌症干细胞是肿瘤治疗中的一大‘绊脚石’。唯有同时实现对肿瘤实体细胞和肿瘤干细胞的双重抑制，治疗才能产生效果。这一策略可比喻成“擒贼先擒王”。我们研究发现，肿瘤干细胞对EGFR靶向药物和放射治疗之所以表现出抵抗性，与细胞上的Notch信号通路有关。所以，通过干预Notch信号通路，即可抑制治疗时肿瘤干细胞的耐药问题。

利用新型基因工程抗体制备技术，研究团队成功构建了一种能同时阻断两种信号的新型抗体CT16。它在不改变抗体药物结构基础上，同时结合EGFR受体和Notch受体，实现EGFR、Notch信号的阻断。因此，CT16被称为“二合一”抗体。

CT16最大的优势是实现了两种信号的同时阻断（EGFR+Notch），其创新性在于在传统EGFR靶向药物的基础上增加了干细胞阻断的能力。而且，CT16在一个抗体分子上发挥了两种功能，这和两种药物联合使用有区别。以移植有非小细胞肺癌的小鼠模型进行动物试验，结果显示，CT16抗体药物可以减缓肿瘤生长并抑制肿瘤转移。

设计及制备这一新型抗体药物最大困难是选择肿瘤干细胞标志物，其次是寻找肿瘤干细胞与其他细胞间沟通的关键信号通路。干细胞平台建立初期，我们遇到了很多问题，包括实验体系不稳定等等。通过与国内外同行的交流与学习，攻克了这些难关。

雷长海教授的介绍，他们自主研发的新型抗体CT16可用于治疗所有EGFR靶向药物有明确用药指征的癌症，包括结肠癌、头颈部肿瘤等。胡适博士表示：“目前研究主要集中在在细胞和动物层面，我们希望能尽快的进入临床试验阶段。”

最后，胡适博士总结说：“CT16最大的意义在于在分子靶向药物的基础上增加了抗肿瘤干细胞的效果。”他认为，目前的肿瘤免疫的热点领域多集中在抑制肿瘤细胞的免疫逃逸性和免疫抵抗（例如针对PD-1，CTLA-4等），对肿瘤异质性和肿瘤干细胞的关注较少。未来，他们课题组将继续关注肿瘤干细胞方向。

人物介绍：

雷长海教授和胡适博士所在的生物物理学教研室是一个年轻的教研团队，主要开展生物物理学和生物医学工程方向的教学和科研工作。经过近年来的建设，已经成功完成人源噬菌体单克隆抗体筛选平台、基因工程抗体构建平台、大规模重组蛋白表达平台和结构功能一体化研究平台、肿瘤干细胞研究等平台的建设。

雷长海教授简介：

雷长海，1974年3月生，教授，生物医学工程专业硕士生导师。主持或参加国家、省部级各类科研课题10余项，主编参编专著3部，授权发明专利5项，以第一或通讯作者发表论文20余篇，获军队、上海市教学成果三等奖各1项。

胡适博士简介：

胡适，1987年8月生，肿瘤学博士，第二军医大学基础医学部讲师。从事抗肿瘤生物技术药物的发现、作用机制及新靶标研究。在包括Science Translation Medicine，Cancer Research，Journal of Biological Chemistry等国际期刊上发表论著10余篇。主要学术成就包括原创性的设计、开发制备四功能高价态抗体药物（Four-in-one technology）及肿瘤干细胞/肿瘤实体细胞双靶向抗体药物。