晚期乳腺癌精准治疗年度进展回顾

近年来，我国早期乳腺癌的治愈率不断提升，晚期乳腺癌的生存时间获得了显著延长。这得益于医疗规范化诊疗的不断推进以及我国乳腺癌筛查项目的进一步开展，同时也得益于乳腺癌分类诊疗技术的进一步完善。精准医学指导下的乳腺癌治疗是当下热点话题，也是一个全新的模式。精准医学更好地利用了基因组学和蛋白质组学，通过检测以及大数据的分析支持，为患者提供更加精准的诊断和治疗，以满足不同人群的需求。过去的2016年在乳腺癌领域中不断涌现新的临床研究结果，特别是精准药物治疗方面，带给临床医生更多的思考，本文就过去一年在晚期乳腺癌精准治疗进展做出以下概括。

2016：CDK4/6抑制剂的元年

乳腺癌的内分泌治疗日趋精准化。近两年，CDK4/6抑制剂在乳腺癌领域的研究可谓捷报频传。根据2016 ASCO会议报道的III期PALOMA-2研究，在ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中，与安慰剂+来曲唑相比，Palbociclib联合来曲唑显著改善患者的中位PFS，PFS延长>10个月(24.8 vs. 14.5 个月)，亚组分层结果均有利于Palbociclib联合来曲唑组的患者；安全性结果显示Palbociclib耐受性良好。同期报道的PALOMA-3试验证实，Palbociclib与氟维司群联合治疗方案对既往使用过AI类药物的乳腺癌患者来说是一种有效的治疗选择，较安慰剂联合氟维司群显著改善了中位PFS（P<0.01），在临床获益率（CBR）方面也有统计学差异，Palbociclib治疗有效性与ESR1突变状态无关。

2016年报道的另两种CDK4/6抑制剂的结果也相当可喜。Abemaciclib单药治疗的II期研究在已接受多种治疗的难治性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中取得缓解率19.7%、中位PFS 6个月、中位OS 17.7个月的有效结果。ESMO 公布的III期 MONALEESA-2 试验中期分析结果显示，接受CDK4/6抑制剂Ribociclib联合来曲唑与单用来曲唑的患者相比具有统计学上和临床意义的PFS增加，在患者亚组和其他次要终点方面治疗获益是一致的；Ribociclib耐受性良好。因此，2016年度为CDK4/6抑制剂的元年实不为过。

内分泌治疗的演变：氟维司群作为新标准

2016 ESMO会议报告的 III 期随机双盲FALCON 试验结果显示，与阿那曲唑组相比，氟维司群组显著延长中位 PFS 至 16.6 个月（16.6 个月 vs. 13.8 个月）；在无内脏转移亚组，氟维司群组的中位PFS延长至22.3个月。既往AI和他莫昔芬治疗的PFS为13-14个月和8-10个月。目前，氟维司群应当成为部分ER+乳腺癌一线治疗的新标准。仍然有一部分激素敏感性乳腺癌患者可考虑内分泌单药治疗。正在进行的ALTERNATE研究评估了新辅助治疗下最佳的内分泌治疗策略。

2016年SABCS会议报道了II期临床试验PrECOG0102的结果，对于AI治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，氟维司群联合依维莫司组的中位PFS为10.4个月，这是迄今为止内分泌二线解救治疗中最长的中位 PFS。

以PI3K/AKT通路为靶点抑制剂

III期研究BELLE3证实，在既往接受mTOR抑制剂依维莫司治疗后进展的晚期乳腺癌患者中，PI3K抑制剂Buparlisib具有活性，Buparlisib联合氟维司群相较安慰剂加氟维司群治疗能显著延长PFS（3.9个月vs. 1.8个月）；PIK3CA突变患者中Buparlisib组较安慰剂组的PFS改善更大。

2016 ASCO公布的一项II期研究显示，在HER2阴性、HR阳性的进展期乳腺癌患者中，PI3K抑制剂Taselisib联合氟维司群具有可控的安全性和临床疗效；值得临床关注的是与PIK3CA野生型肿瘤相比，PIK3CA突变肿瘤患者具有更高的反应率和CBR，这也意味着治疗前有PIK3CA突变的乳腺癌患者，预期可获得更为有效的治疗结果。

帕妥珠单抗/曲妥珠单抗联合内分泌治疗是ER+/HER2+患者选择。2016 SABCS 会议出现可喜的临床结果，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及AI一线治疗HER2+/HR+转移性或局部晚期乳腺癌的II期PERTAIN研究结果显示，双靶解救组中位 PFS 达 18.89 个月，明显优于单靶组的15.80 个月，降低复发风险35%。110 例患者（42.6%）只应用了单靶或双靶加内分泌治疗，而没有应用任何化疗；且无化疗亚组分析显示双靶组提高疗效优势更明显，降低进展风险达45%。研究提示，在考虑接受曲妥珠单抗/帕妥珠单抗和内分泌治疗的患者中，有一部分患者可以避免化疗。

免疫治疗更新(KEYNOTE 012)

Keynote 012研究更新结果显示，在既往接受过多次治疗的PD-L1+TNBC女性患者中，Pembrolizumab的缓解率低（18.5%），但持续缓解时间较为持久（中位缓解持续时间未达到[范围3.4~26.3+个月]）。值得关注的是，2017年，多个免疫治疗单药或联合治疗的研究预期将公布。

2016 ASCO报道的白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）联合PD-L1抑制剂Atezolizumab治疗转移性TNBC的Ⅰb期研究显示，Atezolizumab联合nab-pac治疗一至三线转移性TNBC患者均可见临床缓解；两药联合安全性与Atezolizumab或nab-pac单药相当。其Ⅲ 期试验正在进行中。

PARP抑制剂

2016 SABCS会议报道了Ⅱ期BROCADE试验，该研究分析了PARP抑制剂Veliparib联合卡铂和紫杉醇治疗BRCA1/2突变转移性乳腺癌患者的疗效和耐受性。Veliparib联合化疗组和单纯化疗组的PFS分别为14.1 vs. 12.3个月；OS分别为28.3 vs. 25.9个月，总生存数据还没完全成熟；PFS和OS有提高的趋势；ORR有明显的提高（77.8% vs. 61.3%）。两组的临床获益率（第18周PFS率）分别为90.7% vs. 80.7%，中位持续缓解时间分别为11.7 vs. 11.1个月。III期随机研究正在进行中。

小结：乳腺癌正快步进入精准治疗时代。液体活检技术ctDNA可作为乳腺癌的新型无创诊疗手段。ER+HER2-乳腺癌已进入CDK4/6时代，Palbciclib和Ribciclib已取得突破性的进展，Abemaciclib也值得期待。随着帕妥珠单抗、T-DM1药物的问世，抗HER-2治疗已进入双靶联合时代。PI3K、mTOR、PAPP抑制剂及免疫治疗在乳腺癌领域仍处于临床探索阶段，部分药物已取得实质性突破，临床大可期待。

文章来源：肿瘤瞭望