乳腺癌新型靶向治疗的回顾与展望

乳腺癌的靶向治疗始于1996年抗HER2药物曲妥珠单抗。自问世以来，曲妥珠单抗便以雷霆之势横贯乳腺癌的解救治疗、新辅助治疗及辅助治疗领域，成就其在HER2阳性乳腺癌中的王者地位。

通过对乳腺癌发生发展相关信号通路的进一步研究发现，各种新型靶向药物相继登上舞台，在激素受体阳性和三阴性乳腺癌治疗中开疆辟土。下面我们作一简要回顾和分析。

mTOR抑制剂

依维莫司是乳腺癌中研究最为广泛的mTOR抑制剂。BOLERO-2和TAMRAD研究证实，对于非甾体类芳香化酶抑制剂(NSAI)治疗失败的HR+/HER2-、绝经后晚期乳腺癌患者，依维莫司可进一步改善PFS。

2016年SABCS上公布了II期临床试验PrECOG0102的结果，对于芳香化酶抑制剂（AI）治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌病人，氟维司群联合依维莫司组的中位PFS为10.4个月，使复发风险下降39%。

上述研究结果提示，对于AI治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者，换用其他内分泌药物联合依维莫司，将成为逆转内分泌治疗耐药的新策略。

2016年ESMO上BOLEOR-4研究公布，探索了依维莫司联合来曲唑用于HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌一线治疗的疗效。入组结束后12个月数据分析显示，中位随访时间17.5个月时，中位PFS仍未达到。依维莫司是否在晚期一线内分泌治疗中占据一席之地，我们拭目以待。

BOLERO-3研究是首个证实mTOR抑制剂也可使HER2+晚期乳腺癌获益的III期临床研究。结果显示，在曲妥珠单抗和紫杉类治疗进展的晚期乳腺癌中，依维莫司联合曲妥珠单抗和长春瑞滨治疗的PFS显著优于曲妥珠单抗和长春瑞滨治疗组（7.0个月vs 5.8个月）。

而BOLERO-1研究未能证实依维莫司+曲妥珠单抗联合紫杉醇一线治疗HER2+乳腺癌优于曲妥珠单抗联合紫杉醇。

PI3K抑制剂

PI3K通路被认为在HR+乳腺癌内分泌治疗耐药中扮演重要角色，因此PI3K抑制剂有望逆转内分泌耐药。

II期研究FERGI是首个验证此假设的研究。对于AI治疗失败的ER+晚期乳腺癌，泛PI3K抑制剂pictilisib联合氟维司群有改善PFS的趋势（6.6个月 vs 5.1个月，HR=0.74），但差异无统计学意义。

另一泛PI3K抑制剂buparlisib的III期BELLE-3则取得阳性结果，对于AI治疗失败的ER+/HER2-晚期乳腺癌，buparlisib联合氟维司群可显著改善PFS（6.9个月vs 5.0个月，HR=0.78，p<0.001），且PIK3CA突变患者的获益更为明显。

2016年，ASCO报道了II期临床研究PMT4979g的结果，该研究旨在观察PI3K抑制剂Taselisib联合氟维司群治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效及安全性。结果显示，联合用药对HR+/HER2-乳腺癌具有临床疗效和可管理的安全性，III期临床试验正在进行中。

BELLE-3研究观察了Buparlisib联合氟维司群对mTOR抑制剂治疗失败后的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效，两药联合较安慰剂组更优(HR=0.67, P<0.001)，两组中位PFS分别为3.9个月和1.8个月。

此外，PI3K抑制剂也曾尝试与紫杉类化疗药物的联合，遗憾的事，无论是pictilisib的PEGGY研究，亦或是buparlisib的BELLE-4研究均遭遇失败，止步于II期。

CDK4/6抑制剂是近年来乳腺癌治疗领域的一枚重磅炸弹，不断刷新HR+/HER2-晚期乳腺癌的生存数据，改变了HR+/HER2-乳腺癌的内分泌治疗模式。

2016年ASCO年会和ESMO年会上，陆续公布了PALOMA-2研究和MONALEESA-2两大研究。这两项研究分别证实了Palbociclib和Ribociclib联合来曲唑在HR+/HER2-晚期绝经后乳腺癌患者中的一线治疗地位。

PALOMA-3及MONALEESA-3则进一步观察了CDK4/6抑制剂联合氟维司群在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌中的二线治疗作用。

2016年SABCS上，PALOMA-3 Ⅲ期研究结果更新，palbociclib联合氟维司群较对照组显著改善患者PFS（11.2月vs.4.6月，P＜0.000001）。另一CDK4/6抑制剂Abemaciclib的III期MONARCH-2/3正在进行中。

继晚期乳腺癌中获得惊人数据后，CDK4/6抑制剂尝试进军早期乳腺癌。neoMONARCH是CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌患者中开展的第一项随机对照新辅助研究，发现Abemaciclib联合阿那曲唑显著降低了肿瘤组织中Ki67的表达，达到主要研究终点。而辅助治疗领域的临床研究也正在进行中。

2011年《新英格兰杂志》发表了iniparib联合吉西他滨+卡铂化疗治疗转移性三阴性乳腺癌患者的II期临床研究结果，PFS（5.9个月vs 3.6个月，P= 0.01）和OS（12.3个月vs 7.7个月，P=0.01）均显著获益，但进一步III期研究并没有取得阳性结果。

失败的原因在于，三阴性乳腺癌是一组异质性疾病，PARP抑制剂可能仅对BRCA1/2突变者有效。目前有多项关于PARP抑制剂在BRCA1/2突变的晚期乳腺癌的临床研究正在进行中。

2013年，发表在JCO上的一篇研究PrECOG 0105评估了早期三阴性乳腺癌及BRCA1/2突变相关乳腺癌患者接受iniparib联合吉西他滨及卡铂治疗的安全性及有效性。这项单臂II期研究显示，所有意向治疗人群的pCR率为36%，BRCA1/2基因突变的患者为47％，在BRCA1/2基因突变且三阴性患者中，pCR为56％，证实了iniparib联合吉西他滨+卡铂新辅助治疗在早期BRCA1/2突变的三阴性乳腺癌中有效。

新型药物的出现将乳腺癌的靶向治疗由抗HER2拓展至HR+、三阴性患者，提供了更多的治疗选择。但主要注意的是，此类靶向药物的毒副作用不容小觑，依维莫司的口腔炎、非细菌性肺炎，PI3K抑制剂的腹泻，CDK4/6抑制剂的骨髓抑制等等。

另外，新型靶向药物尚未确立可靠的疗效预测标志物，尽管有研究提示PIK3CA突变对于PI3K/AKT/mTOR抑制剂具有疗效预测作用，但尚需进一步验证。

疗效预测标志物的建立是进一步提高疗效、降低毒副作用的关键。最后，这些新型靶向药物的数据多集中于晚期乳腺癌，其能否像抗HER2药物一样，在新辅助及辅助治疗领域中占据一席之位，有待进一步探索。