2016精准治疗进展——肺癌质子治疗和免疫治疗

　　肿瘤的高发病率和高死亡率已引起国际社会的高度重视：50年前肯尼迪总统在休斯顿公布登月计划；1971 年尼克松总统提出在任期内攻克癌症；2015年1月20日奥巴马首先提出精准医学；2016年1月16日奥巴马提出癌症登月计划，并由副总统拜登负责具体实施；2016年5月我国开始讨论其实施的可能性，并制定相应的研究和国家资助计划。纵观2016年ASCO的研究报告，从放疗新技术到新一代靶向药物的临床试验，从耐药机制研究到液体活检，都是对精准医学的实践。

　　质子治疗作为精准放疗的代表，具有明显的剂量学优势，在肺癌的治疗中，究竟能否带来生存获益和减少放疗并发症，尚缺乏高级别的临床证据。今年的ASCO会议有两项来自美国的研究比较了质子治疗和光子束治疗的疗效。其中来自M.D.Anderson 肿瘤中心Liao Zhongxing 教授的研究是唯一的前瞻性随机对照研究，该研究结论证实，质子治疗和调强放疗相比，未提高治疗疗效和降低放射性肺炎的发生率，但减少了心脏受量。另一项研究是回顾性研究，对美国质子治疗的情况进行了调查，结果显示，质子治疗与调强放疗相比，能提高患者的生存时间，但两组患者的病例数差别很大；研究显示接受质子治疗的患者比例与教育程度和患者经济水平呈相关性。通过两项研究，我们可以看到，质子治疗用于非小细胞肺癌的治疗安全可靠，虽然尚未带来生存获益，但一定程度上减轻副作用。

　　KEYNOTE-028和Checkmate-057阴性结果启示：Check-point抑制剂不能杀死癌细胞；Check-point只是自身免疫系统激活；PD1/PD-L1类似免疫系统控制的刹车，有效的前提是前端的免疫应答已被激活，同时刹车松开且刹车只有一条而非多条；实际上肿瘤作为基因网络病非常复杂；癌细胞是人体内最聪明的细胞，很难战胜。CheckMate 012研究评价 Nivo+Ipim一线治疗进展期NSCLC有效性及安全性评估，结果显示：Nivo+Ipi耐受性良好，无治疗相关死亡，AEs相关治疗终止与Nivo单药相似；Nivo+Ipi联合治疗的ORR为39%-47%, 78%的病例出现反应的时间是在11周，Nivo Q2W+Ipi Q12W联合治疗较其他两方案在ORR和mPFS有一定优势，但是没有超过肺腺癌传统一线化疗 (Pem+PDD) 联合抗血管治疗的疗效。

　　在CheckMate 032研究中，Nivo±Ipi联合治疗复发性SCLC疗效的分析显示，Nivo+Ipi治疗复发SCLC的ORR为19%-23%; Nivo-1+Ipi-3方案较其他方案ORR高，ORR与PD-L1表达无关；但SCLC二线化疗敏感复发患者的ORR可高达25%，并不低于双免疫阻断治疗。Nivo±Ipi联合治疗组AEs发生率较高，7%-11%因不良反应导致治疗终止。

　　免疫治疗愿景与挑战：免疫治疗被认为是肿瘤治愈根本，理论上已经证实但临床证据尚待积累，最大潜力在于能使肿瘤患者带瘤生存。

　　免疫治疗目前存在致命限制瓶颈：如免疫治疗的预测Biomarker是PD-L1、TME还是其他？免疫治疗仍不能早期使用和一线使用；免疫治疗缺乏与其他有效手段的联合；ORR低以及冷肿瘤与热肿瘤问题；治疗时间与毒副作用的问题；免疫治疗价格超贵。

　　于金明院士强调，肿瘤的免疫治疗不能被精准或伪精准。在病因未知的情况下很难实现精准治疗；精准医学主要解决遗传信息相关疾病；目前存在检测不精准与治疗不精确且无法预测，监测不到靶点或监测到也无药可以用的情况；我们必须认清，免疫治疗的ORR低及二线后用或一线使用的效果差而价格超贵的问题。免疫治疗的理论很丰满现实仍骨感，免疫治疗有可能是解决了老问题又带来新问题的过客。

(来源：《肿瘤瞭望》）